作者單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院 衛(wèi)生部臨床檢驗中心

      有關體外診斷試劑，廠商和實驗室人員關注更多的是其分析性能中的偏倚和不精密度，并對這兩個因素建立了很多要求方案。但因為穩(wěn)定性不是一個可以直接測量的特性，所以有關體外診斷試劑不穩(wěn)定性評價的文件很少見。為了幫助大家對體外診斷試劑不穩(wěn)定性評價有更好、更全面、更系統(tǒng)的了解與學習，本期特別邀請了衛(wèi)生部臨床檢驗中心王治國教授就體外診斷試劑穩(wěn)定性評價的問題做了綜合、詳細的介紹，主要包括穩(wěn)定性測試過程概述、實施穩(wěn)定性研究方案、被測量漂移作為穩(wěn)定性度量的示例和加速穩(wěn)定性測試的相關內容。

　　偏倚、不精密度和穩(wěn)定性是大多數體外診斷試劑分析性能的基本要素，在這些屬性中偏倚和不精密度已經得到廠商和實驗室人員的充分理解，也有許多建立要求的方案得到廣泛的承認。

　　但是對于穩(wěn)定性的評價相似的文件卻很少。這很大一部分原因是因為盡管穩(wěn)定性被認為是一個產品保持穩(wěn)定組分、屬性和性能的能力但卻不是一個可以直接測量的特性。因此，一個產品的穩(wěn)定性要求只能依靠廠商隨著時間推移對特定產品屬性進行評價而得出。使用者也只能從產品的使用說明書中獲得產品的穩(wěn)定性要求并僅僅通過長期的質量控制或是類似的數據在實驗室中進行直接的驗證。

　　美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求體外診斷試劑廠商要將穩(wěn)定性信息作為產品標簽的一部分，但是沒有建立這種要求的直接指南，廠商只能依據藥物和藥品的規(guī)章信息建立穩(wěn)定性要求。

　　2002年，歐洲標準化委員會發(fā)表了體外診斷試劑穩(wěn)定性檢測需要的協(xié)商一致的標準，該標準文件EN13640結合了制藥指南文件，在術語、體外診斷試劑穩(wěn)定性要求的類型和建立要求的需求方面提供了高水準的信息；最近的美國臨床和實驗室標準化研究院（CLSI）發(fā)布指南性文件EP25-A：體外診斷試劑穩(wěn)定性評價，該文件提供了確定和檢測體外診斷試劑的使用效期和保存期所需要的關于設計、執(zhí)行、數據分析和研究所需的文件資料，這為體外診斷試劑穩(wěn)定性評價的標準化提供了指南。

　　一、穩(wěn)定性測試過程概述

　　建立產品穩(wěn)定性要求需要遵循以下四步：提供一個給定產品穩(wěn)定性的實用性的定義；擬定一個穩(wěn)定性測試計劃以產生實驗數據；執(zhí)行計劃；通過分析實驗數據導出和文件記錄穩(wěn)定性要求。

　　1. 穩(wěn)定性定義

　　隨著時間推移通過檢測所有產品的屬性建立穩(wěn)定性要求是可行的，但由于工作量的巨大在大多數實踐中是不可能實現的，一個更實際的方法是僅檢測關鍵的屬性。

　　以下的三個關鍵因素是這個穩(wěn)定性定義的本質：什么樣的產品度量標準被認為是關鍵的性能指標；對每一度量標準所允許的多大的變化（可接受準則）；在結果的分析上所期望的置信度和分析功效。

　　所有關鍵的產品度量標準在給定的統(tǒng)計置信度內滿足各自的接受標準的時間間隔定義為產品的穩(wěn)定性持續(xù)時間。由于這三個因素中的每一種可能是產品所特有的，提供一個適合所有體外診斷試劑的單一的試驗設計方案是不切實際的。

　　（1）穩(wěn)定性度量

　　進行穩(wěn)定性定義的第一步就要求廠商選擇度量指標最能揭示一個產品在保存期內質量、安全或功效發(fā)生潛在的重大的變化。這些度量指標可能會反應產品本身的物理的、生物的、化學的或微生物的特性或者產品使用中的分析特性。前者包括顏色、pH值、顆粒大小、沉淀物的出現、生物負荷、特性和純度。后者包括被測量漂移、檢出限、選擇分析物濃度方法的精密度、回收率和干擾物的偏倚。這些度量的適當選擇可以進行適合于定性和定量的體外診斷試劑的穩(wěn)定性定義。

　　被測量漂移是定量的體外診斷試劑穩(wěn)定性評估的一項傳統(tǒng)的度量指標。它直接反應了在特定條件下（例如：時間、溫度）一個校準品或質控品被測量含量的改變或一個產品量化樣本中被測量的能力。這種改變可以用絕對偏差或相對偏差表示。

　　（2）可接受標準

　　關鍵度量指標的可接受標準可來源于產品設計輸入要求特別是其預期用途、方法已建立的質量目標、相似產品的歷史數據、現有產品的典型性能。多數產品穩(wěn)定性研究使用多個測試樣本為的是在整改方法的分析測量范圍內評估性能。在這些情況下，任何一個樣本的最小穩(wěn)定性區(qū)間最后成為這個產品批號的整體穩(wěn)定性區(qū)間。

　　2. 穩(wěn)定性研究的類型

　　保存期研究用于確定體外診斷試劑在規(guī)定的保存條件下在最終包裝內的效期，這代表了一個產品無論是否使用在要求的條件下保存，從出廠到可用的最后一天的時期。穩(wěn)定性研究的類型一般分為儲存期穩(wěn)定性研究、使用期穩(wěn)定性研究及運輸模擬研究。CLSI EP25-A指南文件要求使用3批產品建立儲存期要求。

　　相反的，使用期要求是產品投入使用后產品保持活性的時間段，這種實例有：質控品開蓋后的使用期及一個方法在需要進行再校準之前的使用期